科学家发现一种与铜有关的新型细胞死亡

在人类中，它与酶结合以帮助血液凝结、激素成熟和细胞处理能量。但是过多的铜会杀死细胞——现在科学家们已经找到了方法。

麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员发现了一种由铜诱导的新细胞死亡形式。在研究科学家PeterTsvetkov和研究所所长ToddGolub的带领下，该团队发现铜与特殊蛋白质结合，导致它们形成有害的团块，并且还会干扰其他必需蛋白质的功能。细胞进入有毒压力状态并最终死亡。

通过阐明这一过程的关键组成部分，该研究还确定了哪些细胞特别容易受到铜诱导的死亡的影响。这些发现可以帮助研究人员更好地了解铜失调的疾病，甚至可以为新的癌症治疗方法的开发提供信息。该研究发表在《科学》杂志上。

“铜是一把双刃剑：太少，细胞无法存活。但太多，细胞就会死亡。过量的铜是如何有害的一直是个谜，但我们终于弄明白了，”Golub说，他也是Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院的教员。

铜载体

Tsvetkov和Golub对了解基于铜的毒性的探索始于2019年，当时他们偶然发现了两种可以穿梭铜穿过细胞膜的小分子。他们发现铜载体可以杀死特定的耐药癌细胞。其中一种分子elesclomol甚至作为一种潜在的抗癌药物进入了临床试验，但它未能在患者身上显示出疗效，因为当时还不知道这种分子是如何起作用的。然而，研究人员从他们的实验中得知，与铜结合的分子会杀死细胞——而且这种细胞死亡方式不同于其他已知形式的细胞死亡途径。Tsvetkov想要更深入地挖掘并确切了解铜是如何杀死癌细胞的。

“一旦我开始进入那个兔子洞，它很快就变成了一个非常基本的细胞生物学问题，”他说。

研究人员开始系统地测试铜载体的毒性源于铜本身的假设。他们表明，许多不同的铜结合分子或离子载体以类似的方式诱导细胞死亡，并且这一过程完全取决于铜的可用性。此外，研究人员发现这种细胞死亡形式(他们称之为铜质病)与其他经过充分研究的形式不同。当研究人员阻断已知的细胞死亡途径(如细胞凋亡和铁死亡)时，用铜离子载体处理的细胞仍然死亡。

接下来，该团队专注于这些铜载体如何杀死细胞。他们发现依赖线粒体产生能量的细胞对铜离子载体的敏感性是使用葡萄糖处理的细胞的近1000倍。使用多个CRISPR敲除筛选，该团队确定了促进铜诱导死亡的关键基因。

这些基因包括编码elesclomol靶向蛋白质的FDX1，以及参与蛋白质脂酰化的六个基因-线粒体中少量蛋白质的化学修饰，对线粒体代谢至关重要。研究人员发现，通过离子载体传递到线粒体的铜直接与这些脂酰化蛋白质结合，迫使它们形成长链和团块，从而导致细胞死亡。他们还发现铜会干扰铁硫簇，铁硫簇是几种关键代谢酶的一部分。这下调了酶，将细胞推入有毒的压力状态，最终杀死它们。

隐藏的迹象

已知这种新的细胞死亡机制的一部分发生在细菌和酵母中，因此科学家们建议他们的研究可以揭示各种生物过程，包括产生具有抗菌特性的铜离子载体的微生物，以及患有遗传病的人。涉及铜失调的疾病，例如威尔逊氏病。

尽管其中一种铜离子载体elesclomol在其作为癌症治疗剂的临床试验中失败了，但后来的分析表明，该分子已经帮助了肿瘤依赖线粒体产生能量的患者。既然该团队已经发现了铜诱导细胞死亡的标志物，他们认为依来昔洛尔有可能用于治疗一系列特别容易受到该过程影响的癌症，例如表达FDX1的癌症。

Tsvetkov对这些线索的广度感到兴奋，并渴望了解铜诱导的细胞死亡可能发挥作用的新生物或疾病。他希望他们的发现能够激发细胞生物学、癌症和抗生素的新研究轨迹。

“我们已经揭示了一种新机制，并发现了一些我们认为对这一过程至关重要的元素，但它提出了许多其他重要的问题，我希望能够对其进行探索，”他说。“有很多事情要做。”

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